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神经纤维瘤病1型NF1是一种涉及丛状神经纤维瘤和皮肤神经纤维瘤cNFs的遗传性疾病，其中丝裂原活化蛋白激酶MAPK组成性激活并靶向雷帕霉素复合物1mTORC1通路促进了肿瘤的发生。

与丛状神经纤维瘤不同，目前还没有改善cNFs患者生活质量的临床研究。西罗莫司是mTORC1的抑制剂，最近，来自日本大阪大学的金田教授展开了一项研究——用西罗莫司凝胶治疗NF1患者的皮损，相关后果发表在了JAAD杂志上。那么，西罗莫司凝胶对NF1的疗效如何呢？

研究简介

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什么是NF1？

NF1是一种常染色体显性遗传的疾病，该病主要累及皮肤、骨骼和神经系统。皮肤表现主要为多发的咖啡斑及神经纤维瘤图1，神经纤维瘤为带蒂的皮肤赘生物，质软，而目前针对这种泛发的神经纤维瘤尚无有效的治疗手段。

图1：NF1患者躯干泛发的神经纤维瘤作者提供NF1的发生可能与mTORC1有关。西罗莫司即雷帕霉素，是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，主要用于器官移植后的免疫抑制。其0.2%的外用凝胶FDA批准的首个也是唯一一种治疗成人和6岁以上儿童结节性硬化综合征TSC相关面部血管纤维瘤的外用药物。

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研究方法

为了确定西罗莫司凝胶治疗NF1的有效性和安全性，金田教授在2016年3月16日至2017年1月11日期间进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的试点研究。该研究使用了0.2%和0.4%的西罗莫司凝胶。研究共分为：安慰剂组、0.2%西罗莫司凝胶组、0.4%西罗莫司凝胶组、0.2%及0.4%西罗莫司凝胶混用组。在研究开始的24周内，每天两次将指定的药物应用于NF1患者的病灶。研究共纳入了18名NF1患者9名男性，9名女性，年龄2768岁，除1名受试者退出研究外，其余所有人均完成了研究。研究使用CT在24周时测量的肿瘤体积的大小，并在24周时使用软尺对3个靶肿瘤的长径及短径进行测量，计算平均肿瘤尺寸。对患者的血液西罗莫司含量进行测量评估安全性。

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研究后果

治疗24周，CT显示肿瘤体积缩小呈剂量依赖性，而0.4%西罗莫司组肿瘤体积减少最为明显图2。

图2：研究进行24周，CT计算肿瘤体积大小图源参考文献

尽管与安慰剂组相比，0.2%西罗莫司组、0.4%西罗莫司以及0.2%和0.4%西罗莫司联合用药组的CT测量肿瘤体积变化没有显著差异，但观察到肿瘤体积大小呈剂量依赖性的降低趋势。

0.4%西罗莫司组的肿瘤体积缩小，而0.2%西罗莫司治疗组的肿瘤生长速度比安慰剂组慢，相较而言，安慰剂组在这段时间内瘤体快速增长。

在治疗12周和24周时，98迷科，使用尺子测量3个目标瘤体的平均尺寸。每名患者选择三个目标瘤体，并用试验制剂治疗，每天两次，持续24周。

然后，根据基线评估这些肿瘤，使用广义线性混合效应模型进行分析。

安慰剂、0.2%西罗莫司、0.4%西罗莫司以及0.2%和0.4%西罗莫司联合组的估计斜率区别为0.004、0.063、0.020和0.040。0.2%西罗莫司组及0.2%和0.4%西罗莫司联合组的瘤体体积缩小斜率与安慰剂组显著不同图3。

图3：研究进行24周，尺子计算肿瘤体积大小图源参考文献

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安全性

通过上述研究发现，0.4%西罗莫司凝胶在涂抹于NF1患者的瘤体之后，显示出了肿瘤体积的缩小。

该研究主要的药物不良反应是局部瘙痒。未观察到重大不良。

血浆西罗莫司的最高浓度为0.73 ng/mL，血药浓度的升高是暂时性的，且仅为口服的1/10至1/20。西罗莫司凝胶在日本已经使用了4年多，没有报告严重的副作用。

讨论

mTORC1除了参与细胞增殖外还参与到了肿瘤微环境的构建。

因此，靶向mTORC1，如mTORC1抑制剂在理论上对NF1应该有效。NF1的肿瘤细胞位于真皮层，而西罗莫司凝胶能把相对高浓度的mTORC1抑制剂西罗莫司运送至真皮。基于此，金田教授设计并开始了此项研究。

研究后果表明西罗莫司凝胶是比较安全的，且对NF1瘤体的缩小是有效的。金田教授指出，长期使用西罗莫司凝胶容易耐受，不过对于泛发的肿瘤可能会“束手无策”。

因此，早期开始和长期持续外用西罗莫司可能会阻止NF1瘤体进一步的生长。

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